药品中NDSRIs杂质研究机构

一旦小分子亚硝胺和NDSRI的风险评估和验证性测试完成，制造商和申请人应继续采取适当行动，确保其药品安全。FDA和制造商/申请人对亚硝胺杂质的理解随着科学和数据生成的进步而发展，FDA建议制造商和申请人继续迅速进行风险评估，并在确认性测试时若发现新的或以前确定的亚硝胺水平高于推荐的AI限值时通知FDA。正在研发和接受FDA审查的药品，这适用于向CDER提交的含有化学合成片段的产品的NDA、ANDA和BLA、拟议药品的赞助商、DMF持有人以及非批准申请对象的已上市产品的制造商（如根据《食品、药品和化妆品法案》第503B条（《美国法典》第21编第353b节）由外包设施复合的药品或根据《食品和药品法案》第505G节（《美国法案》第21卷第355h节）规定的药品（即OTC专论药品））。山东大学淄博生物医药研究院使命：创客户价值，助员工成长，谋民众安康！药品中NDSRIs杂质研究机构

例如，由于来自多个客户的催化剂批次的组合，在被第三方承包商回收时，亚硝胺杂质就被引入到大量的三-N-丁基氯化锡催化剂（用作三-N-丁基叠氮化物的来源）中。淬灭过程作为亚硝胺杂质的一个来源，当直接在主反应混合物中进行淬灭步骤时（即当向反应混合物中加入亚硝酸以分解残留的叠氮化物时），存在亚硝胺形成的风险。这会让亚硝酸与制造过程中使用的原材料中的残留胺直接接触。如果没有适当的去除或纯化操作，或者如果没有针对去除特定杂质的优化操作，亚硝胺杂质可能会被带入后续步骤。上海亚硝胺杂质监管策略研究院药物质量中心拥有600MHz核磁共振仪、LC-MS/MS、GC-MS/MS等分析仪器。

叔胺，如三乙胺，已被证明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和异丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以杂质或季胺脱烷基形成的降解物的形式存在。例如，常见的相转移催化剂四丁基溴化铵可能含有三丁胺和二丁胺杂质。API中可能导致亚硝胺杂质的胺杂质水平取决于工艺，应由每个API制造商确定。上述来源的列表并不详尽，因为胺试剂可用于介导广阔的合成转化。制造商应评估其他含有胺官能团的试剂是否存在亚硝胺形成的潜在风险。仲胺和叔胺可以作为杂质或季铵盐的降解物存在。

这些杂质一旦被引入，就可以进入下游工艺。即使淬灭过程在主反应混合物之外进行，如果将含有亚硝胺杂质的回收材料引入主过程，也存在风险。缺乏过程优化和控制，亚硝胺杂质形成的另一个潜在来源是，当反应条件（如温度、pH值或添加试剂、中间体或溶剂的顺序）不合适或控制不佳时，原料药的制造工艺缺乏优化。FDA已经发现，对于同一API，不同批次之间的反应条件差异很大，甚至在同一设施中的不同加工设备之间也存在差异。此外，当空气中的氮氧化物与原料药发生反应时，使用强制空气的某些制造工艺，如高温流化床干燥和喷射研磨，可以为高危原料药中亚硝胺的形成创造有利条件。山东大学淄博生物医药研究院愿成为客户与员工引以为傲的伙伴与同行者！

此外，当API标准中包含已识别的亚硝胺杂质，且制造商依赖供应商提供的亚硝酰胺测试结果分析证书时，必须定期验证供应商分析的可靠性。其药品制造商和申请人在设计其控制策略时，应评估在使用有风险的原料药的生产过程中是否存在亚硝酸盐。制造商和申请人还应确定亚硝胺前体是否作为杂质存在于原料药中，因为它们在药品制造过程中可能会形成亚硝胺杂质。制造商和申请人也应评估亚硝胺是否会在成品药品的保质期内形成。如果亚硝胺是通过可以避免的外源性来源引入药品的，制造商和申请人应消除亚硝胺杂质的来源。研究院生物技术研发与服务平台可开展生物药物活性评价和给药系统、抗体制备与活性评价等研究工作。山东药品中亚硝胺杂质研究机构

山东大学淄博生物医药研究院致力于固体制剂、注射剂、喷雾剂等药物与健康品剂型技术研究开发与服务。药品中NDSRIs杂质研究机构

添加pH调节剂不应改变仿制药或新药中API的盐形式。拟议仿制药中活性成分的盐或酯形式必须与其参考上市药物中的形式相同。推荐AI限值的实施：A.测试结果评估，制造商和申请人应遵循第四节所述的三步缓解策略。该策略包括进行风险评估，如果发现风险，则进行验证性测试。一般来说，如果制造商和申请人进行风险评估并确定药品有形成亚硝胺的风险，他们应该进行确认性检测，以确定其药品是否含有亚硝胺杂质。通常，确认性测试涉及对药品进行特定亚硝胺的取样，测试要么确认杂质的存在，要么表明杂质不存在。药品中NDSRIs杂质研究机构