青海原料药中亚硝胺杂质研究

酰胺溶剂在某些反应条件下容易降解，是仲胺的另一个来源。例如，在长时间的高反应温度下，N，N-二甲基甲酰胺可以降解为二甲胺，二甲胺可以与亚硝酸反应形成NDMA。N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二乙基乙酰胺也有类似的降解途径，形成仲胺，仲胺可以与亚硝酸反应形成亚硝胺杂质。仲胺也可能作为杂质存在于酰胺溶剂中。例如，可以与亚硝酸反应形成NDMA的二甲胺可能作为杂质存在于N，N-二甲基甲酰胺中。用作原料药合成试剂的叔胺和季胺可能含有其他胺杂质。淄博生物医药研究院药物制剂研发平台致力于缓控释技术、透皮技术、脂质体技术等多剂型的药物的研发与服务。青海原料药中亚硝胺杂质研究

用于计算亚硝胺AI限值的MDD通常是药品标签中说明的MDD。如果无法使用本节所述的方法确定AI限值，FDA建议使用26.5 ng/天作为AI限值。FDA推荐的AI限值是对应于单个亚硝胺杂质的，只适用于药品含有单一亚硝胺的情况。FDA建议，当发现一种以上的亚硝胺时，亚硝胺的总限量不应超过药品中毒性较强亚硝胺推荐的AI限量。FDA还认识到，如果个别亚硝胺的AI限值差异很大，那么将总亚硝胺限值建立在毒性较强亚硝胺限值上可能不切实际，另一种方法可能是合适的。当药品中存在多种亚硝胺杂质（例如，小分子亚硝胺和NDSRI）时，可以使用另一种灵活的AI限值方法来制定规范。贵州小分子亚硝胺杂质研究中心山东大学淄博生物医药研究院以项目引进、联合开发、委托开发、项目孵化等模式开展工作。

一旦小分子亚硝胺和NDSRI的风险评估和验证性测试完成，制造商和申请人应继续采取适当行动，确保其药品安全。FDA和制造商/申请人对亚硝胺杂质的理解随着科学和数据生成的进步而发展，FDA建议制造商和申请人继续迅速进行风险评估，并在确认性测试时若发现新的或以前确定的亚硝胺水平高于推荐的AI限值时通知FDA。正在研发和接受FDA审查的药品，这适用于向CDER提交的含有化学合成片段的产品的NDA、ANDA和BLA、拟议药品的赞助商、DMF持有人以及非批准申请对象的已上市产品的制造商（如根据《食品、药品和化妆品法案》第503B条（《美国法典》第21编第353b节）由外包设施复合的药品或根据《食品和药品法案》第505G节（《美国法案》第21卷第355h节）规定的药品（即OTC专论药品））。

风险评估应包括与API制造商合作，以帮助识别API合成条件或API制造商的其他工艺条件，这些条件会使药品面临亚硝胺杂质的风险。风险评估还应包括对可能在药品制造或储存过程中引入亚硝胺形成风险的任何途径（例如降解和亚硝胺前体杂质，如二甲胺或其他仲胺前体）的评估。如果适当的风险评估确定不存在亚硝胺杂质的可能性，则不需要采取进一步行动。如果确定药品中存在亚硝胺风险，应使用灵敏且经过适当验证的方法对批次进行确认性测试。如果检测到亚硝胺杂质，制造商和申请人应调查根本原因，并对制造过程进行更改，以防止或减少亚硝胺的杂质，从而确保亚硝胺水平保持在相应的推荐AI限值内。研究院化学合成药物平台可开展药物以及中间体的化学合成、药物分析、药物模拟设计和药物分子筛选等工作。

此外，当API标准中包含已识别的亚硝胺杂质，且制造商依赖供应商提供的亚硝酰胺测试结果分析证书时，必须定期验证供应商分析的可靠性。其药品制造商和申请人在设计其控制策略时，应评估在使用有风险的原料药的生产过程中是否存在亚硝酸盐。制造商和申请人还应确定亚硝胺前体是否作为杂质存在于原料药中，因为它们在药品制造过程中可能会形成亚硝胺杂质。制造商和申请人也应评估亚硝胺是否会在成品药品的保质期内形成。如果亚硝胺是通过可以避免的外源性来源引入药品的，制造商和申请人应消除亚硝胺杂质的来源。山东大学淄博生物医药研究院到位经费7400余万元，合作建立院企实验室7家。陕西原料药中亚硝胺杂质研究指南中文

研究院开展技术研发与服务、科技成果转化与孵化、人才培育与汇聚、科技交流与合作、校地校企共建等工作。青海原料药中亚硝胺杂质研究

显示了结构中含有二级胺官能团的API与亚硝酸盐在酸性条件下的是性反应。原料药中存在小分子亚硝胺杂质的根本原因：FDA收集的信息表明，原料药中存在亚硝胺杂质的几个一般根本原因：导致亚硝胺形成的一般条件，在仲胺、叔胺、季胺和亚硝酸盐的存在下，酸性条件下是会形成亚硝胺的。在这些条件下，亚硝酸盐可能形成亚硝酸，亚硝酸可以与胺反应形成亚硝胺。如果在前体胺存在的情况下使用亚硝酸淬灭残留的叠氮化物（一种通常用于四唑环形成或将叠氮化物官能团引入分子的试剂），则形成亚硝胺的风险更大。青海原料药中亚硝胺杂质研究